Sudah jelas selama beberapa dekade bahwa pemeliharaan berat badan berada di bawah kendali genetik, sebagian besar karena identifikasi mutasi pada tikus yang mengakibatkan obesitas. Baru-baru ini, di tengah kegembiraan luar biasa, beberapa gen seperti itu telah dikloning dari tikus dan manusia, dan sangat mungkin bahwa determinan genetik tambahan akan segera diidentifikasi.
Insentif untuk memahami kontrol genetik atas berat badan sebagian besar dapat dikaitkan dengan dua faktor:
- Obesitas adalah masalah monumental di negara maju dan daya tarik menemukan obat untuk menyembuhkan masalah ini kuat.
- Ada hubungan yang kuat antara perkembangan obesitas di masa dewasa dan perkembangan penyakit penting lainnya, termasuk diabetes, hipertensi dan penyakit jantung.
”Identifikasi Awal “Gen Obesitas”
Untuk memahami fisiologi di balik “gen obesitas” yang saat ini sedang diselidiki, penting untuk melihat kembali beberapa percobaan yang dilakukan pada 1960-an dengan menggunakan tikus parabiotik. Teknik parabiosis, yang jarang digunakan saat ini, melibatkan pembuatan sayatan sepanjang aspek lateral dua binatang, kemudian menjahitnya bersama untuk membentuk pasangan parabiotik. Utilitas utama dari teknik ini adalah bahwa ia menyatukan sistem vaskular dari dua hewan, memungkinkan pertukaran molekul-molekul darah.
Bertahun-tahun yang lalu, ahli genetika mengidentifikasi pada tikus dua mutasi resesif yang, jika homozigot, menyebabkan tikus menjadi sangat gemuk. Kedua gen itu disebut ob dan db. Pasangan parabiotik yang dibangun antara ob / ob, db / db dan tikus normal mengarah pada pengamatan berikut:
Memasangkan obor ob / ob mouse dengan mouse normal: ob / ob mouse kehilangan berat- Memasangkan mouse db / db yang gemuk dengan mouse normal: mouse normal berhenti makan dan menurunkan berat badan
- Memasangkan obese ob / ob mouse dengan mouse db / db gemuk: ob / ob mouse berhenti makan dan kehilangan berat badan, sedangkan db / db mouse tidak terpengaruh.
- Eksperimen tambahan menunjukkan bahwa ketika salah satu pasangan tikus parabiotik normal overfed, “kembar” kehilangan berat badan.
Pengamatan ini konsisten dengan gagasan bahwa hormon kenyang, mungkin produk gen ob, diproduksi yang mengikat reseptor, mungkin produk gen db, di hipotalamus dan menekan rasa lapar.
Dukungan yang cukup baru-baru ini diperoleh untuk model ini dengan kloning gen ob dan db dari beberapa spesies. Gen ob mengkodekan hormon leptin dan gen db reseptor leptin. Leptin disekresikan oleh sel-sel lemak dan memiliki aktivitas ganda mengurangi asupan makanan dan meningkatkan laju metabolisme, yang membuat teori “lipostatik” lama untuk mengontrol asupan makanan sangat menarik.
Gen yang Terlibat dalam Mempertahankan Berat Badan
Pengamatan ini konsisten dengan gagasan bahwa hormon kenyang, mungkin produk gen ob, diproduksi yang mengikat reseptor, mungkin produk gen db, di hipotalamus dan menekan rasa lapar.
Dukungan yang cukup baru-baru ini diperoleh untuk model ini dengan kloning gen ob dan db dari beberapa spesies. Gen ob mengkodekan hormon leptin dan gen db reseptor leptin. Leptin disekresikan oleh sel-sel lemak dan memiliki aktivitas ganda mengurangi asupan makanan dan meningkatkan laju metabolisme, yang membuat teori “lipostatik” lama untuk mengontrol asupan makanan sangat menarik.
- Neuropeptide Y disintesis di banyak area otak dan merupakan stimulator yang kuat untuk perilaku makan. Leptin tampaknya menekan makan sebagian dengan menghambat ekspresi neuropeptida Y.
- Melanocortins mempengaruhi neuron hipotalamus tertentu dan menghambat perilaku makan. Gangguan target reseptor melanocortin-4 pada tikus dikaitkan dengan perkembangan obesitas.
- Carboxypeptidase E (gen lemak) adalah enzim yang diperlukan untuk proses proteolitik proinsulin dan mungkin hormon-hormon lain seperti neuropeptida Y. Tikus dengan mutasi pada gen ini secara bertahap menjadi gemuk saat mereka menua, dan mengembangkan hiperglikemia yang dapat ditekan oleh pengobatan dengan insulin.
- Protein uncoupling mitokondria pertama kali ditemukan pada lemak coklat, dan kemudian diidentifikasi dalam lemak putih dan sel otot. Mereka memungkinkan mitokondria dalam sel-sel tersebut untuk membuka fosforilasi oksidatif, yang “sirkuit pendek” gradien proton melintasi membran dalam, yang menyebabkan produksi ATP berkurang, tetapi menghasilkan panas (nonshivering thermiogenesis). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mereka mungkin memainkan peran penting dalam pengeluaran energi dan dengan demikian berat badan pada manusia dan hewan non-hybernating lainnya.
- Beta-adrenergic receptors are present on brown fat and perhaps white fat. Binding of norepinephrine to this receptor on fat cells leads to increased transcription of the
- mitochondrial uncoupling protein, allowing increased heat production via hydrolysis of fatty acids. It was recently reported that certain mutations in this gene predisposed people to become obese and develop diabetes before middle age
- Protein tubby, bersama dengan protein yang terkait dengan tuba, dianggap sebagai faktor transkripsi. Protein tubby sangat diekspresikan nukleus paraventrikular dari hipotalamus dan daerah lain dari otak. Tikus dengan mutasi yang terjadi secara alami atau direkayasa dalam gen tubby menunjukkan onset obesitas dewasa, tetapi mekanisme yang terlibat tidak diketahui.
References and Reviews
- Comuzzie AG dan Allison DB: Pencarian gen obesitas manusia. Sains 280: 1374, 1998.
- Gura T: protein Uncoupling memberikan petunjuk baru untuk penyebab obesitas. Science 280: 1369, 1998.
- Martin RJ, White BD, Hulsey MG: Pengaturan berat badan. Amer Scientist 79: 528-541, 1991. [Ulasan percobaan parabiosis dan kontrol asupan makanan secara umum]
- Naggart JK, LD Fricker, Varlomov O, dll: Hyperproinsulinemica pada tikus gemuk / lemak gemuk yang terkait dengan mutasi E carboxypeptidase yang mengurangi aktivitas enzim.
- Santagata S, Boggon TJ, Baird CL, dll: G-protein memberi sinyal melalui protein tubby. Sains 292: 2041-2050, 2001.
- Wolf G: Protein pelepas baru: komponen potensial dari sistem pengaturan berat badan manusia. Ulasan Nutrisi. 55: 178, 1997.
- Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW: Signals that regulate food intake and energy homeostasis. Science 280:1378, 1998.
Original Source: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/pregastric/fatgenes.html
